Диалог с Римско-Католической Церковью, начавшийся в 1960-х гг., постепенно развивался, вплоть до начала 1990-х гг. Будущий Святейший Патриарх Кирилл принимал активное участие в этом процессе. Он был участником четырех туров двусторонних собеседований между богословами Русской Православной и Римско-Католической Церквей (Ленинград, 1967 г.; Бари, Италия, 1969 г.; Загорск, 1972 г.; Тренто, Италия, 1975 г.), а также участником собеседований Русской Православной Церкви с международной миротворческой католической организацией «Pax Christi Internationalis» (Вена, 1974 г.; Ленинград, 1976 г., Брюссель 2002 г.).
С 1977 г. он являлся секретарем Международной технической комиссии по подготовке диалога между Православной и Римско-Католической Церквами. В 1979 г. посетил Францию в составе делегации Русской Православной Церкви по приглашению Конференции католических епископов Франции. С 1980 г. был членом Международной богословской комиссии по православно-католическому диалогу. В этом же качестве принимал участие в четырех пленарных заседаниях данной комиссии: Патмос-Родос (Греция, 1980 г.), Мюнхен (ФРГ, 1982 г.), о. Крит (Греция, 1984 г.), Новый Валаам (Финляндия, 1988 г.) и в работе ее координационного комитета.
С 1989 года проводились ежегодные двусторонние переговоры Русской Православной Церкви и Римско-Католической Церкви, сопредседателем которых был митрополит Кирилл. Они были направлены на решение проблем, связанных с положением православных в западных областях Украины и иных вопросов, обусловленных активизацией деятельности Римско-Католической Церкви на канонической территории Русской Православной Церкви. Однако с начала 1990-х гг. легализация и возрождение греко-католической Церкви на Украине стали причиной многочисленных актов насилия против православных верующих. Когда греко-католики начали громить православные епархии на Западной Украине, по инициативе митрополита Кирилла была создана четырехсторонняя комиссия, в которую вошли представители Украинской Православной Церкви, греко-католической Церкви, Московского Патриархата и Ватикана. Задачей комиссии было рассмотрение спорных случаев, когда на один и тот же храм претендовали и православные, и греко-католики. Работа комиссии начиналась успешно, в семи случаях удалось разрешить споры миром. Ватикан официально признавал, что «проблемы межцерковных отношений в этом регионе возникают не на религиозной почве», а под влиянием политических сил и что «уния не может более рассматриваться как модель для единства Церквей». Однако вскоре униаты отказались от участия в комиссии, а Ватикан стал усиливать свое присутствие на канонической территории Русской Православной Церкви: 13 апреля 1991 г. была восстановлена иерархия католической Церкви в России и Белоруссии и поставлен епископ в Казахстане, начали действовать католические монашеские ордена. Католический прозелитизм был направлен на обращение в католичество тех людей, которые по своим духовным корням принадлежали к Православной Церкви. Поскольку II Ватиканский Собор назвал католические и православные Церкви «Церквами-Сестрами», митрополит Кирилл неоднократно заявлял: если католики верны этому принципу, они должны относиться к Православной Церкви как к сестре, а не пытаться оторвать от нее верующих.
Богословскому осмыслению унии были посвящены заседания Смешанной комиссии по православно-католическому диалогу. Русской Православной Церкви и представлявшему ее интересы митрополиту Кириллу удалось сплотить все Православные Поместные Церкви и выработать единую позицию по отношению к униатской агрессии. По докладу владыки Кирилла в декабре 1990 г. в Стамбуле Межправославная комиссия по богословскому диалогу между Православной и Римско-Католической Церквами приняла заявление, что «единственной темой... диалога сегодня должна стать тема униатства», что решение этого вопроса — условие продолжения богословского диалога. Было предложено «ежегодно давать оценку в рамках Межправославной комиссии по диалогу с Римско-Католической Церковью отношениям между православными и римо-католиками, включая положение в регионах, вовлеченных в конфликт». Эта тема стала главной и в переговорах митрополита Кирилла с Папой Римским Иоанном Павлом II в марте 1991 г. 23 июня 1993 г. на заседании в Баламанде (Ливан) было подписано соглашение, в котором католическая сторона признала ошибочность унии как метода достижения церковного единства, но эти договоренности далеко не всегда реализовывались на практике Римско-Католической Церкви. Эта ситуация обсуждалась на встрече 12-13 января 1996 г. митрополита Кирилла в Риме с председателем папского Совета по содействию христианскому единству кардиналом Э.И. Кассиди. В совместном заявлении было подтверждено, что в документах Римско-Католической Церкви, а также в документах, принятых обеими Церквами, «говорится об исключении любых прозелитических действий», но было отмечено, что «практика не всегда отражает эти установки, порождая, таким образом, напряженность в отношениях между обеими Церквами». В мае 1997 г. на встрече в Бари ситуация на Западной Украине была признана сложной и требующей незамедлительных действий по ее преодолению.
Движение к нормализации отношений было трудным: в 1997 г. на заседании в Константинопольском Патриархате представители всех Православных Церквей постановили продлить мораторий на темы для обсуждения с Римско-Католической Церковью, ограничив консультации вопросами преодоления унии и прозелитизма. Эти же проблемы были названы Священным Синодом Русской Православной Церкви главными препятствиями для возможной встречи Папы Римского и Патриарха Московского и всея Руси. Обсуждение продолжилось в 1998-1999 гг. Надежды на разрешение этих вопросов на 8-й пленарной сессии Смешанной международной комиссии по богословскому диалогу между православной и Римско-Католической Церквами (2000 г., Балтимор, США) также не оправдались: римо-католики не только не были готовы продолжать диалог, но фактически отказались даже от достигнутых договоренностей (в частности, было заявлено, что католическая сторона считает униатство нормальным явлением, поскольку униаты находятся в общении с Римом). После недели безрезультатных прений диалог был остановлен без планов его продолжения в будущем.
В начале 2000-х гг. напряжение в отношениях Русской Православной Церкви с Ватиканом усилилось в связи с несогласованным с Украинской Православной Церковью визитом Папы Иоанна Павла II на Украину в 2001 г. и созданием в 2002 г. на канонической территории Русской Православной Церкви новых католических епархий и структур. 11 февраля 2002 г. было объявлено о решении Папы Римского «повысить статус административных структур» Римско-Католической Церкви на территории России до уровня епархий, а территорию Россию трактовать как «церковную провинцию» во главе с митрополитом.
Летом этого же года епархии Римско-Католической Церкви были созданы на юге и востоке Украины. В заявлении Патриарха Алексия II и Священного Синода были названы причины такого решения Ватикана: действия Римско-Католической Церкви, «не обусловленные реальными пастырскими нуждами, раскрывают миссионерские цели производящихся изменений. Это подтверждается многочисленными фактами миссионерской деятельности католического духовенства среди российского населения. Именно эту деятельность мы называем прозелитической и постоянно указываем на нее как на одно из основных препятствий в деле улучшения отношений между нашими Церквами».
Ситуация стала меняться после избрания главой Римско-Католической Церкви Папы Бенедикта XVI. Митрополит Кирилл, который присутствовал как на похоронах Папы Римского Иоанна Павла II (8 апреля 2005 г.), так и на интронизации новоизбранного Папы Римского Бенедикта XVI (24 апреля 2005 г.), провел встречу с ним в первый же день нового понтификата. По словам владыки Кирилла, «в Московском Патриархате со вниманием и надеждой были восприняты заявления Папы Римского Бенедикта XVI, сделанные им буквально сразу после восшествия на престол, о важности диалога с Православием и о необходимости улучшить отношения с Русской Православной Церковью... Мы, безусловно, поддерживаем не раз высказанное Бенедиктом XVI стремление к улучшению отношений между двумя Церквами и сами стремимся к тому же. Однако столь же безусловной является необходимость скорейшего перехода от слов к делу, от обнадеживающих деклараций к практическим шагам по разрешению конкретных конфликтных ситуаций». Во время встречи митрополита Кирилла с Папой Бенедиктом XVI в декабре 2007 г. отмечалась «необходимость использовать инструменты диалога для согласования позиций по тем проблемам, которые стоят на повестке дня».
В условиях кризиса в диалоге с Римско-Католической Церковью митрополит Кирилл сосредоточил усилия на совместных действиях в области защиты и укрепления общехристианских ценностей. Были организованы и проведены Международная конференция «Дать душу Европе: Миссия и ответственность Церквей» (3-7 мая 2006 г., Вена), православно-католические консультации на тему «Антропологические и этические основания церковного учения об общественном устройстве, праве человека и достоинстве личности», конференция «Христианство, культура, нравственные ценности» (19-21 июня 2007 г., Москва) и межрелигиозная встреча «За мир без насилия. Религии и культуры в диалоге» (21-23 октября 2007 г., Неаполь) и др.
Сотрудничество в консолидации позиции двух Церквей перед лицом наиболее важных проблем, волнующих сегодня человечество, высоко оценил и Архиерейский Собор Русской Православной Церкви 2008 г., и Папа Бенедикт XVI. Архиерейский Собор констатировал «совпадение позиций с Римско-Католической Церковью по таким вопросам, как роль в обществе традиционных христианских ценностей, защита семьи, утверждение нравственности в личной и общественной жизни». Собор счел необходимым «преодоление трудностей, существующих в отношениях с католической Церковью». Среди проблем, возникших в отношениях с католиками, Собор назвал ущемление прав верующих Православной Церкви на западе Украины, многочисленные попытки искусственного расширения униатского присутствия во многих регионах, необоснованную претензию Украинской греко-католической церкви на общенациональный статус на Украине, прозелитическую активность отдельных католических клириков среди лиц, принадлежащих к Православию по крещению, национальной и семейной традиции.